制剂用药量是什么意思

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　　制剂剂量一般是指每公顷或每亩剂量以及稀释剂需要多少倍的液体。以800倍液体为例，16升喷雾器可容纳32公斤水，使800倍液体，16升喷雾器可使用20克，即800倍液体只能使用20升g。

好文探索：药物暴露-反应研究的临床设计与评价

　　药物暴露-反应研究的临床设计与评价。

　　Designandevaluationofclinicalexposure-responseresearch。

　　尹芳，黄继汉，杨娟，何迎春，郑青山。

　　上海中医药大学药物临床研究中心。

　　暴露-反应(exposure-response，E-R)研究是药物研发中不可缺少的环节，早期临床E-R研究可以为后期试验提供剂量选择，故其设计不同于确证性试验，更应具有前瞻性，并根据试验目的定制。

　　E-R研究通常采用基于模型的分析方法，而非统计检验，通过模型参数来预测药物的效应。E-R研究设计和分析更灵活复杂，本文将对试验目的、临床设计、分析方法和结果表达进行综述，以期为E-R研究的更多开展提供理论参考。

　　美国FDA早在2023年就发布了“暴露-反应(E-R)关系：设计、数据分析及管理应用指南”，认为“E-R信息在任何药物安全性和有效性的评价中都处于中心地位”。

　　E-R研究的主要目的是帮助新药临床研发各阶段剂量的选择和确定，并形成完整的证据链。

　　Ⅰ～Ⅱa期研究基于临床前数据，研究目的通常为验证起始剂量以及治疗方案和剂量范围的探索。Ⅱb期研究则基于已有数据进行E-R分析，验证推荐剂量范围和给药方案，并协助确定Ⅲ期研究的剂量。Ⅲ期研究通常合并Ⅱ期和Ⅲ期数据，预测全部受试者或亚群的效应值，预测E-R关系的特点，如增加暴露量，效应是否增加最小/最大有效剂量是多少高暴露量下效应是否不再递增等。

　　 关于E-R模型的指南和法规都落后于成熟的群体药动学(PPK)和药动药效(PK-PD)模型分析。

　　E-R模型广义上包含PK-PD模型，当暴露变量特指药物浓度时，两者等同。

　　但E-R更大程度上不同于PK-PD模型，表现在以下几个方面：①暴露变量是个总和变量，如AUC，而不是浓度的变化过程。

　　②反应变量通常是临床终点，而且通常为某个指标治疗终点相对基线的变化值。③安慰剂效应以及由于时间效应、合并用药或者安慰剂作用导致的效应影响是E-R分析的关键。

　　④在很多情况下，E-R分析采用简单的回归分析，而不是时程模型。

　　可以看出，相比较传统PK-PD模型而言，E-R模型对于数据要求较低，适用范围更广，只需有测量或者可以反应暴露的参数，即可结合有效性安全性指标进行建模。

　　E-R试验的实施可以划分成4个主要部分：假设、设计、分析和 ，且四者密不可分。如建立太多假设，在开展E-R研究时，有限的信息无法理想地分配给每个假设，最终只能得到模糊或非 性的结果。

　　 需根据假设来设计E-R研究，例如，1个药物显示血药浓度有很大的谷峰波动，则需在最大药物浓度时多收集安全性指标(如QT间期延长)，不合适的采样点可能导致过大估计药物的安全窗。

　　 建立在不正确假设基础上的分析可能导致I类错误增加，即导致假阳性的 。

　　E-R研究的有效 将指导后期研究或决策，不充分的研究结果将影响后期研究或决策，导致研发费用增加和申报时间滞后。

　　 简单直接的假设，符合假设的设计和合理稳健的分析都是开展E-R研究时必不可少的。

　　本研究参考近期诺和诺德公司发表的E-R研究操作规范，为其试验设计和分析方法提供方法学参考。

　　E-R研究需根据试验阶段、研究目的、研究人群及适应证特征进行设计，早期进行E-R研究可以加速新药研发并降低研究成本。

　　通用于药物研发Ⅰ期至Ⅲ期的各阶段且提供信息量较多的设计为多剂量组(3组及以上)平行对照，设置安慰剂组可以直接验证药物的有效性，得到药物的绝对疗效，同时建立量效反应关系。

　　基于**学考虑，**等危及生命的病种不宜设置安慰剂对照组，且通常选择相对较高的剂量以期达到较好的疗效，此时不良反应发生率相对于疗效为次要考量。

　　建立E-R关系并非必须设置安慰剂组，量效关系的斜率为正数即可证明疗效。有些需大样本量的研究如心肌梗死，不宜进行复杂设计，通常为单剂量或者多剂量且单例受试者信息采集少的设计。

　　平行设计相对于交叉设计较为简单，需要的样本量也更大，故较多用于确证性的Ⅲ期研究。交叉设计通常用于Ⅰ期或Ⅱ期试验，且药物延时反应较少，即前一个治疗期经过清洗后对后一个治疗期影响较小。

　　对于交叉设计的研究，受试者接受多个剂量组药物，故可以得到多个剂量组的个体暴露反应关系，从而进行个体E-R分析，同时也可进行群体E-R分析。而平行设计的研究中，每例受试者只接受单个剂量组药物，故只能得到单个剂量组的个体效应曲线，进行群体E-R分析。

　　其次常用的设计有剂量滴定/剂量爬坡，实际上也是一种交叉设计，只是滴定设计的后一个治疗期的用药方案为固定的而非随机的，故同交叉设计一样，可以进行个体和群体E-R分析，同时需要考虑效应与时间的混杂效应。

　　当以上固定试验的设计前提无法确定时，还可考虑适应性设计，包括成组序贯设计、随机浓度对照设计(RCCT)、贝叶斯自适应剂量分配设计(BADA)等。

　　当麻醉对药物检测有影响时，可采用离体模型代替在体模型。此类模型也可用于研究药物在不同肠段的代谢情况及药物相互作用。

　　缺点在于离体条件下酶活力降低，会影响部分药物的渗透性数值，同时因肠黏膜细胞活力限制，整个实验需快速完成，因此取样点也有限。该类模型多用于初步定性研究。

　　暴露量可以是给药剂量，也可以是即时或累积药物浓度，如峰浓度(Cmax)、谷浓度(Cmin)、稳态浓度(Css)和浓度曲线下面积(AUC)，最能直接反映暴露量累积情况的是稳态时给药间隔AUC。

　　早期药物研发阶段，暴露量可以通过非房室方法计算得到。

　　对于Ⅱ期或Ⅲ期稀疏采样数据可使用个体给药后AUC估计值作为暴露量参数。

　　反应变量则更为广泛和灵活，包括临床生物标志物、机制预期的药物疗效，或者替代效应指标，如短期或长期疗效或安全性指标。

　　故可以是连续、分类或者生存曲线数据类型。反应变量为计量资料时，可采用非线性最小二乘法进行建模拟合，该方法同样适用于两分类资料，只需将两分类数据进行logit转换以便进行非线性logistic回归分析，采用基础模型，如Emax模型(类似于计量资料采用的模型)，进行拟合。

　　E-R分析前需检查整个数据库，E-R分析时应尽可能合并各期数据，如Ⅱ期试验结束时，应合并Ⅰ期和Ⅱ期数据进行分析。提交审评时，应合并Ⅱ期和Ⅲ期数据进行分析，这样可以扩展剂量范围，除了验证试验药物相对于安慰剂的疗效，还能比较各剂量组间的差异。

　　进行试验间合并时，需考虑试验设计类型和试验人群的不同，如健康受试者和患者不能简单的合并分析。

　　另外，早期试验的效应变量可能是生物标志物而不是临床效应，此时需将两者进行有效转换。

　　E-R分析需选择全分析数据集(FAS)中暴露量数据齐全的病例。

　　主要终点的反应变量缺失时，需要采用合适的填补方法进行数据填补。通常采用重复测量混合效应模型(MMRM)的方法。

　　剔除未达到PK稳态脱落的病例，以避免E-R分析可能出现偏倚。

　　生存曲线数据分析时，所有数据均为观测值，采用混合效应模型进行分析，可以避免过早脱落的病例导致低应答情况。

　　对于生存曲线数据，可采用比例风险模型进行建模或者对不同剂量组进行Kaplan-Meier作图分析。

　　所有受试者未脱落的情况下，单时点分析和生存曲线分析均能反映结果。

　　如脱落率较高，则需考虑引入脱落模型，以便更详细地描述剂量改变后的效应。

　　E-R分析方法的选择需要针对待解决问题。

　　对于不同的问题，用到的E-R分析方法基本上有以下3种：A类问题，即验证相较于安慰剂的效应，采用所有数据进行分析。B类和C类问题则侧重于如何选择合理剂量并进行验证，B类分析采用除安慰剂以外的试验数据，C类分析采用所有数据。关键问题及相应推荐使用的模型见表1、

　　不论是哪种分析，均需考虑截距，即零暴露量(安慰剂)的效应。表1公式中的因变量ECFB为计量资料，通过logit转换后，同样适用于因变量为应答率的计数资料。

　　线性模型(A，B类)中的Slope为模型参数，通过模型拟合计算得到。Emax为常数，是C类模型中的重要参数，同样通过拟合得到。

　　A类和B类分析应提前预设或者提供可解释的P值，以避免多重检验。用于描述和预测的C类分析则是模型的衍生应用，可以更好地描述E-R关系的特点和反映协变量的影响。

　　根据具体数据，模型结构可以简化成log线**或者通过Hill系数进行扩展，相关指标也可以引入协变量，以便更好地拟合数据。

　　任何关键问题，我们都建议采用尽可能简单的分析，其中包括最少的假设，随时能与项目相关人员进行交流。

　　 建议第一步进行简单的单时点分析。

　　但只是粗略的简化说，3种类型的分析构成了E-R分析，实际上很多其他方面还没有提及，特别是脱落模型和使用整个时间进程数据的混合效应分析。

　　应用这些更高级的分析方法具有探索性，更多的是基于数据本身而不是提前定义。

　　E-R分析可以是图形分析和/或建模分析的形式。

　　图形分析往往在建模分析之前进行，且有可能使得模型分析更合理，偶尔遇到特殊问题只能采用图形分析来解决。

　　由于效应的变异，图形分析中效应对于暴露量的散点图往往复杂且难以解释，对于两分类终点肯定会出现这样的问题，但更多见于连续变量终点。

　　 我们建议将受试者根据暴露量的分位数进行划分。

　　每个亚组或者试验的图形中，试验组的受试者根据他们的暴露量分位数分为几段，每段或者安慰剂的效应均值及其95%可信区间和暴露量的中位数分别作为Y轴和X轴进行作图，其中零暴露量受试者即为安慰剂组，此方法称为分位数作图法。

　　对于小数据集进行的各种分析时，采用相同的暴露量分位数的优点是可以更好的比较不同时点或终点的疗效。在其他情况下，确保暴露量各分位数具有相同或类似数目的受试者可能更重要。

　　分位数图通常提供数据趋势的有用信息，因此也可用于评价模型预测值的准确性。

　　建模分析的主要目的是将导致暴露量分布不一致的人口学特征考虑进去。

　　为了解决这些问题，建议按照以下步骤计算平均暴露反应模型预测值。

　　①对于数据集的每例受试者，考虑存在的协变量(性别、体重等)，并采用模型去预测离散暴露量覆盖的整个暴露量范围内的效应值。

　　②对于每个暴露量，计算每个试验/亚组的所有受试者的平均模型预测值。

　　此过程可确保整个暴露量范围内模型预测的效应值变化是由暴露量不同引起，而不是由不同暴露量下协变量的变化所致。

　　推荐的分位数法同样适用于所有模型来展示模拟结果。

　　通常，E-R可视化包含其他扩展应用，例如显示受试者之间的变异，或者预测值的不确定性。

　　统计推断或者分析比较不同终点的风险和收益与预测值的不确定性均相关，但与模型总体不确定性相关性较小，因为模型的不确定性更多取决于假设、参数化和复杂性。

　　例如，如果建模者纳入并非随着剂量增加而增加的模块，可能很简单就得到一个类似平均E-R模型，但估计值的不确定性很大。

　　分位数可信区间，提供了一个不借助模型的不确定性而评估的方法。

　　时程模型的诊断图通常由模型预测值覆盖的时间和效应绘制，为了将时程模型应用的重点放在暴露量影响上，建议同时采用效应和暴露量进行分位数作图，例如采用试验结束的模型预测值，同样的分析可以针对全部受试者或者亚组(与上述单时点分析时的建议类似)。

　　模型的评价有多种方法，包括GOF(goodoffitness)评价模型拟合的准确性，如绘制群体或个体拟合值与个体观测值的散点图，得出曲线拟合的总体效果，数据点均应在截距为0，斜率为1的单位线(unitline)的两侧随机均匀分布。Bootstrap法和VPC(visualpr**ictivecheck)评价模型的稳定性。

　　其中，Bootstrap法是对观测值进行n次重抽样，得到的模型参数中位数和95%可信区间(CI)与原始模型参数比较。VPC则将多套模拟数据的预测值与观测值进行作图，比较两者中位数的接近程度以及90%CI的覆盖率。另外，还有Jackknife方法进行敏感性分析等。

　　E-R模型应用的前提条件包括：①暴露变量(有可能模型推导的)需准确反映个体平均起效浓度，即E-R分析不受剂量的影响，此点可通过不同剂量水平E-R关系的作图比较来确定。

　　②剔除暴露量数据缺失的受试者不会对结果产生偏倚，比较暴露量数据完整和缺失的2个人群的反应变量，可确定有无偏倚的发生。

　　③疗效指标的填补方法不会对结果造成偏倚。由于脱落受试者的实际疗效未知，任何填补都可能造成偏倚。

　　Ⅲ期临床试验，主要指标分析倾向于采用敏感性分析来确定有无偏倚的发生。

　　④分析中考虑所有相关的混杂协变量。

　　通过比较E-R模型预测值和剂量-反应关系实测值的一致性来深入研究。如果受试者随机分配至各剂量组，剂量-反应关系中不应有混杂因素。

　　例如，有些亚组的效应更大或者剂量更高，但完全验证这个假设不太可能。

　　⑤参数模型可以充分表达真正的E-R关系，通过拟合优度图可进行验证。

　　⑥临床试验间或者不同人群间的EC50和Hill系数需一致。

　　由于数据量的不足，不可能同时检测出Emax，EC50和Hill系数的差别。

　　但如果数据量不足以发现人群间的差异，那么不遵循此前提也不太可能产生明显的影响。

　　限制条件包括：①E-R分析一般基于不均衡的数据，例如肥胖受试者的剂量通常大于体重轻的，这可能限制了统计检验的应用。

　　暴露量的不均衡性是固有的限制。临床试验通常控制剂量，而暴露量是不受控制的。

　　一些科学家认为这是一个关键的限制，导致了E-R模型怀疑论的产生，但需要强调的是，多数情况下的随机化缺失通常不是问题，应该鼓励增加E-R分析作为决策证据之一。

　　②E-R分析最重要的限制是可能存在的未知混杂因素。

　　③E-R分析用于反映某一特定终点(如给定的时间点)的效应，不一定反映药物长时间的效应。

　　上述提到的前提和限制不表示E-R分析是无效的。

　　尤其是Ⅲ期试验，暴露量和反应变量的重要协变量已确定，混杂因素也得到考虑，E-R分析的确信度非常高。

　　通常药物研发分阶段进行，完成Ⅰ期试验后将开展Ⅱ期试验进一步探索药物的疗效或效应人群，通过1个或多个Ⅱ期试验的风险-收益结果来增加Ⅲ期确证性试验的信心。

　　Ⅲ期试验通常是大样本量，由于每个试验组别需纳入上百例受试者，在Ⅲ期试验中开展E-R关系的探索不太可能，所以需要结合临床前、Ⅰ期和Ⅱ期试验数据，形成宽剂量范围的量效信息，为Ⅲ期试验的剂量选择提供充足的证据。

　　药物研发阶段，E-R研究更多地倾向于为后期确证性研究提供信息，故更应具有探索性。

　　 检查整个药物研发过程的数据信息对于发现潜在的E-R关系很重要。

　　E-R模型的建立通常需要足够的数据，且当有新的试验数据进入时，模型可能需要进行优化，已达到更准确的拟合和预测。

　　例如，研究优特克单抗(ustekinumab)的剂量-反应关系，以帮助Ⅱ期治疗中重度银屑病试验的剂量选择。

　　该研究首先使用Ⅰ期健康受试者和患者的数据进行建模，后期汇入安慰剂数据以及对优特克单抗应答的患者数据进行模型优化，最终选定Ⅱ期剂量组别。

　　除了帮助剂量探索，E-R研究还可以合并多个试验数据进行建模，通过扩大研究药物的剂量范围得到更全面的剂量-反应关系，从而确定上市剂量或用药方案。

　　例如，将芜地溴铵(umeclidinium)用于治疗慢性阻塞性肺**(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的2项随机安慰剂对照交叉试验进行合并分析，在15.6～1000μgqd和15.6～150μgbid的用药方案中，选择62.5和125μgqd作为指导用量。

　　E-R分析还可以作为传统分析的补充，甚至**传统分析的 ，如分别采用IUT(anintersectionuniontest)法和E-R分析评价阿塞那平的QT间期延长作用。

　　IUT法得出各剂量组阿塞那平安慰剂校正的QT间期较基线延长7～10ms，根据ICHE14判断标准，即QT间期延长为阳性。

　　而E-R分析得出延长2～5ms，根据标准为阴性，即阿塞那平的QT间期延长作用风险不高。

　　2种方法的比较提示IUT法可能提高了阿塞那平QT间期延长作用的假阳性率，需进一步开展研究。

　　从以上实例可以看出，近10年E-R分析的用途广泛，其中一大部分来自于监管机构如FDA的推动。

　　FDA和EMA都颁布了关于E-R分析的法规指南，修订后的指南有更具体的建议，很可能进一步鼓励申办者采用E-R分析。

　　这些具体建议包括：①在末期临床试验中进行PK采样。②确定治疗窗。

　　③评价全部受试者的同时对人口学特征特殊的亚群，如体重过轻/过重的受试者，进行分析。④评价试验中未具体分析的剂量组。

　　 为了促进基于模型的药物研发更具有一致性、高质量和透明性，EMA/EFPIA发布了模型介导的药物研发(MID3)**，分享E-R模型在药物研发过程中的成功实践。

　　这些指南和规范文件都有助于E-R模型更广泛和科学的应用，并促进和加速药物研发。

精选问答：

　　1、农药兑水最简单的计算方法？

　　按照稀释倍数计算：若稀释倍数小于等于100倍，兑水用量=制剂用药量×稀释倍数－制剂用药量。若稀释倍数大于100倍，兑水用量=制剂用药量×稀释倍数。

　　按照有效成分计算兑水量：若稀释倍数在100倍以下，兑水量=原药剂重量×（原药剂浓度－所配药剂浓度）/所配药剂浓度，若稀释倍数在100倍以上，兑水量=原药剂重量×原药剂浓度/所配药剂浓度。

　　2、亩用药量20毫升怎样兑水？

　　一亩地20毫升兑水三十斤。

　　 一亩地20毫升兑水三十斤。农药使用量通常分为：制剂用药量（克/公顷或克/亩）及稀释倍数（如：50倍、1 倍等）标示。若药品标示亩用量为30克，人工背负喷雾器一般2壶（约60斤）就可以喷施一亩地，每壶用量就为15克药品加30斤左右水。