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DA-EPOCH-R治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的相关临床研究

一项2期临床研究纳入了72例≥18岁的初诊DLBCL患者，其中40%的患者国际预后指数（IPI）积分为中高危和高危，患者使用DA-EPOCH-R方案治疗。研究结果显示，中位随访54个月，患者5年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为79％和80％；依据IPI积分0-1、2、3、4-5分组，患者5年PFS率分别为91%、90%、67%和47%，5年OS率分别为100%、90%、74%和37%[1]。

西班牙PETHEMA研究小组的一项2期临床研究纳入了81例年龄调整的IPI（aaIPI）积分＞1的初诊患者（其中DLBCL-NOS68例、原发纵隔大B细胞淋巴瘤6例、滤泡性淋巴瘤3b级7例），中位年龄为60岁。研究结果显示，65例患者（80.2％）经DA-EPOCH-R治疗后达到了完全缓解（CR），中位随访时间达64个月时，患者的无事件生存（EFS）率和OS率分别为47.8%和63.6%。该研究进一步分析显示BCL-6重排阳性的患者10年OS率为100％，而BCL-2重排阳性较BCL-2重排阴性的患者预后差。该研究结果提示，在高危DLBCL患者中，DA-EPOCH-R显示出良好的长期疗效和可耐受的副作用[2]。

一项对比DA-EPOCH-R与R-CHOP方案作为初诊DLBCL患者的一线治疗方案的头对头3期临床研究（CALGB/Alliance研究）在2024年至2024年期间，共纳入了524例患者，最终可分析的为491例患者，其中74％的患者为III或IV期，IPI积分0-1分患者占26％、2分患者占37％、3分患者占25％、4-5分患者占12％。中位随访5年，DA-EPOCH-R组患者的3年和5年EFS率分别为79％和66％，R-CHOP组患者的3年和5年EFS率分别为81％和69％，两组患者的3年OS率均为85％，差异均无统计学意义。DA-EPOCH-R组中因早期AE而终止治疗的患者比例更高（6.5%vs1.5%），且DA-EPOCH-R组患者发生严重血液学AE的比例更高，包括4级中性粒细胞减少症（90%vs56%）、4级血小板减少症（35%vs6%）、3-4级FN（37%vs19%）。该研究结果提示，与R-CHOP相比，DA-EPOCH-R副作用更大，并且不能改善初诊DLBCL患者的PFS和OS[3]。

图1CALGB/Alliance研究中两组患者的PFS和OS

一项Meta分析比较了R-CHOP、DA-EPOCH-R和剂量密集型方案DI（R-Hyper-CVAD和R-CODOXM/IVAC）在初诊双打击淋巴瘤（DHL）患者中的疗效。研究结果显示，三组患者的中位PFS分别为12.1个月、22.2个月和18.9个月，中位OS分别为21.4个月、31.3个月和25.2个月；DA-EPOCH-R对比R-CHOP作为一线治疗方案显著降低了患者的疾病进展风险，但多变量分析结果显示DA-EPOCH-R与标准R-CHOP相比并未改善患者的OS[4]。

图2R-CHOP、DA-EPOCH-R和DI三组患者的PFS和OS

DA-EPOCH-R治疗原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的相关临床研究

在一项前瞻性、非随机、单中心研究中，51例初诊PMBCL患者使用6-8个周期的DA-EPOCH-R方案进行诱导化疗，患者CR率为96%。中位随访5年，患者EFS率为93%、OS率为97%。该研究结果提示，选择DA-EPOCH-R作为诱导治疗方案获得CMR（PET评估完全代谢缓解）的患者，无需接受受累野放疗（ISRT）巩固疗效[5]。

一项多中心回顾性研究入选了自2024年1月起在11家中心就诊的132例≥18岁的PMBCL患者，根据一线治疗方案（DA-EPOCH-R与R-CHOP）进行分层，其中DA-EPOCH-R组76例，R-CHOP组56例。研究结果显示，自2024年4月起一线使用DA-EPOCH-R方案治疗的患者明显增多，而且化疗之后使用放疗巩固的患者明显减少，DA-EPOCH-R组患者具有更高的CR率（84%vs70%）,两组患者2年OS率分别为91%vs89%，但差异无统计学意义[6]。

DA-EPOCH-R之长春新碱（VCR）的剂量问题

CALGB/Alliance研究的结果显示，相比R-CHOP，DA-EPOCH-R导致的严重神经病变发生率增加了5倍（18.6%vs3.3%，P＜0.001）[3]，其原因可能是与R-CHOP方案相比DA-EPOCH-R方案中的长春新碱（VCR）没有上限剂量。

由于DA-EPOCH-R增加毒性，并且缺乏大量研究证实使用大剂量VCR可改善患者疗效，TaylorM.Weis教授等人[7]进行了一项单中心回顾性队列研究，评估了设定VCR剂量上限（2mg）和未设定VCR剂量上限的DA-EPOCH-R方案治疗侵袭性淋巴瘤患者的神经病变发生率。研究结果显示，接受2mg剂量上限VCR的患者2级以上神经病变的发生率显著降低（40.9%vs84.1%），且2级以上神经病变的发作时间明显更长（未达到vs63天），但两组患者的PFS无差异。该研究结果提示，每周期2mg剂量上限的VCR可以降低使用DA-EPOCH-R方案治疗患者的神经病变发生率。

图3DA-EPOCH-R方案中VCR是否设置剂量上限患者之间2级以上神经病变情况

图4DA-EPOCH-R方案中VCR是否设置剂量上限患者之间PFS情况

DA-EPOCH-R方案在初诊DLBCL诱导治疗中的地位仍不明确，现有数据尚不支持其替代R-CHOP作为一线诱导治疗方案。目前，欧洲ESMO及美国NCCN指南均推荐DA-EPOCH-R可作为初诊PMBCL诱导治疗的可选方案之一[8-9]。DA-EPOCH-R中设置2mg的VCR剂量上限或能降低患者的神经病变发生率。

参考文献：

[1].WilsonWH,DunleavyK,PittalugaS,etal.PhaseIIstudyofdose-adjustedEPOCHandrituximabinuntreateddiffuselargeB‐celllymphomawithanalysisofgerminalcenterandpost‐germinalcenterbiomarkers.JClinOncol.2024;26(16):2717‐2724.

[2].PurroyN,BerguaJ,GallurL,etal.Long‐termfollow‐upofdose-adjustedEPOCHplusrituximab(DA‐EPOCH‐R)inuntreatedpatientswithpoorprognosislargeB‐celllymphoma.AphaseIIstudyconductedbytheSpanishPETHEMAGroup.BrJHaematol.2024;169(2):188‐198.

[3].WilsonWH,Sin‐HoJ,PitcherBN,etal.PhaseIIIrandomizedstudyofR‐CHOPversusDA‐EPOCH‐RandmolecularanalysisofuntreateddiffuselargeB‐celllymphoma:CALGB/Alliance.Blood.2024;128(22).

[4].HowlettC,SnedecorSJ,LandsburgDJ,etal.Front‐line,dose‐escalatedimmunochemotherapyisassociatedwithasignificantprogression‐freesurvivaladvantageinpatientswithdouble‐hitlymphomas:asystematicreviewandmeta‐analysis.BrJHaematol.2024;170(4):504‐514.

[5].Dunleavy,K.,Pittaluga,S.,Maeda,L.S.,etal.Dose-adjustedEPOCH-rituximabtherapyinprimarymediastinalB-celllymphoma.NewEnglandJournalofMedicine.2024,368,1408–1416.

[6].NiravNShah,etal.R-CHOPVersusDose-AdjustedR-EPOCHinFrontlineManagementofPrimaryMediastinalB-cellLymphoma:AMulti-CentreAnalysis.BrJHaematol.2024Feb;180(4):534-544.

[7].TaylorMWeis,BernardLMarini,VictoriaRNacharetal.ImpactofavincristinedosecapontheincidenceofneuropathieswithDA-EPOCH-Rforthetreatmentofaggressivelymphomas.LeukLymphoma.2024May;61(5):1126-1132.

[8].UVitolo,JFSeymour,MMartellietal.ExtranodalDiffuseLargeB-cellLymphoma(DLBCL)andPrimaryMediastinalB-cellLymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesforDiagnosis,TreatmentandFollow-Up.AnnOncol.2024Sep;27(suppl5):v91-v102.

[9].NCCNGuidelinesVersion1.2024.B-CellLymphomas.